Quinolonas. Relación
estructura-actividad antibacteriana
Las quinolonas son un grupo de antimicrobianos sintéticos,
numeroso y químicamente muy heterogéneo. En conjunto podemos
definirlas como derivados de un ácido-3-carboxílico-4-oxo de
una naftiridina, quinolina, cinolina o piridopirimidina. Así, desde
un punto de vista meramente químico, se han introducido en clínica
antimicrobianos pertenecientes a uno de los cuatro grupos: a) 4-oxo naftiridina o 4-naftiridona b) 4-oxoquinolina o 4-quinolona c) 4-oxocinolina o 4-cinolona d) 4-oxopiridopirimidina o 4-pirimidona. En sentido estricto, sólo son quinolonas las derivadas de la
4-oxoquinolina (4-quinolona), aunque el nombre genérico de quinolonas
abarca a los cuatro grupos debido a su mismo mecanismo de acción.
Su elevado número depende de su fácil síntesis y de
la posibilidad de realizar sustituciones en los 4 núcleos básicos
en 6 posiciones, todas salvo la posición 3 (radical carboxílico)
y la 4 (radical oxo), que son esenciales para el transporte de la molécula
al interior de la bacteria y para la unión a las topoisomerasas.
De esta forma se establecen relaciones entre las diversas partes de la
molécula, su actividad antimicrobiana, características
farmacocinéticas, de toxicidad e interacciones. Sin embargo, aunque algunas propiedades antibacterianas se pueden asociar
con determinados radicales, hay que considerar globalmente a la molécula,
ya que diversas sustituciones pueden actuar positiva o negativamente entre
sí. A la vista de las posibles sustituciones, las quinolonas del 2001
presumiblemente introducidas en clínica serán: trovafloxacino
y SB265805 entre las naftiridonas, y moxifloxacino, gatifloxacino, grepafloxacino
y levofloxacino entre las quinolonas.
Mecanismo de resistencia a quinolonas fluoradas
J.L. Muñoz Bellido
Departamento de Microbiología, Hospital Universitario de Salamanca.
Las primeras quinolonas no fluoradas, introducidas a lo largo de los primeros años de la década de 1960, tuvieron una vida útil mucho más reducida de lo que inicialmente hubiera podido preverse, debido en buena parte al rápido incremento de la resistencia.
El descubrimiento de las importantes modificaciones que originaba la introducción de un átomo de flúor en posición 6, y posteriormente de las mejoras tanto de actividad como farmacocinéticas aportadas por otras estructuras (ciprofloxacino, ofloxacino, etc.), convirtió a esta nueva generación de quinolonas en fármacos de primera línea frente a numerosas infecciones.
El hecho de que se tratase de fármacos totalmente sintéticos hacía improbable que los microorganismos dispusieran, de forma natural, de enzimas capaces de inactivarlos. Por otra parte, su propio mecanismo de acción hacía improbable que la aparición de resistencias fuera a suponer un problema de la entidad de los que se podían plantear en otras familias de antimicrobianos.
Sin embargo, una vez que su amplio espectro, gran actividad, buena tolerabilidad y sus favorables características farmacocinéticas propiciaron una amplia difusión de su uso, estas resistencias comenzaron a aparecer tanto en gramnegativos, con especial incidencia en Pseudomonas aeruginosa o Escherichia coli, como en grampositivos. En estos últimos, frente a los cuales la actividad intrínseca de estas primeras quinolonas era ya inicialmente más baja que frente a los gramnegativos, las resistencias comenzaron también a plantear problemas rápidamente.
Desde el principio se observó que en los gramnegativos el punto clave de la resistencia estaba relacionado con la diana principal de acción de las quinolonas fluoradas: la topoisomerasa II, o girasa, y fundamentalmente su subunidad A. Según los esquemas más aceptados, las moléculas de quinolona, unidas en complejos tetraméricos, se acoplarían a las hebras de DNA y a determinados puntos de las subunidades A y B de la girasa una vez cortadas dichas hebras y estabilizarían este complejo, impidiendo su reversión y poniendo en marcha una serie de procesos, incluso hoy todavía poco conocidos, que desembocarían en la lisis celular.
Mutaciones en los genes codificadores de las subunidades de la girasa, al afectar a aminoácidos situados en las proximidades de la Tir-122, considerado el punto clave de unión entre la subunidad A de la girasa o, en menor medida, al área clave de unión en las subunidades B, alterarían su estructura y disminuirían su afinidad por el fármaco. De este modo, serían necesarias mayores concentraciones de fármaco para conseguir un mismo efecto sobre la bacteria. Efectivamente, la resistencia a quinolonas en gramnegativos está básicamente vinculada a determinadas mutaciones en el gen gyrA, que codifica la subunidad A de la girasa, en una área conocida como QRDR (quinolone resistance determinant region). Aunque se han descrito numerosas mutaciones con diferente repercusión en la disminución de sensibilidad a las quinolonas, hay dos mutaciones básicas implicadas en la resistencia a las quinolonas fluoradas en cepas de origen clínico: las mutaciones en la serina 83 y las mutaciones en el aspártico 87 de E. coli, o en las posiciones equivalentes en otros microorganismos. Las primeras originan incrementos de CMI hasta cifras en torno a 0,5-1 µg/ml en E. coli, mientras que las segundas aparecen casi siempre como mutaciones adicionales a la anterior, originando incrementos de resistencia hasta CMI mucho mayores. Con posterioridad se observó que, en cepas con alto grado de resistencia, su implicación suele derivar no sólo de la adición de mutaciones en otros puntos de gyrA a la mutación inicial en Ser-83, sino de la adición de mutaciones en una topoisomerasa a la que hasta entonces se había concedido poca importancia a este respecto: la topoisomerasa IV. De este modo, las mutaciones que originan alta resistencia añaden habitualmente a la mutación en Ser-83 mutaciones en Asp-87 y en diversas localizaciones en la topoisomerasa IV (básicamente en Ser-80 y Glu-84) o, con frecuencia, en ambas localizaciones. Por el contrario, las mutaciones en las subunidades B aparecen con frecuencia relativamente baja en cepas clínicas, originando además incrementos de resistencia moderados.
La situación de los grampositivos varía de forma notable. Mientras en cepas clínicas de gramnegativos la mutación inicial aparece siempre en la girasa, actuando las mutaciones en la topoisomerasa IV como mutaciones adicionales que condicionan incrementos añadidos de resistencia, la situación en los grampositivos es la contraria. Las mutaciones iniciales aparecen en la topoisomerasa IV, concretamente en la posición correspondiente a la Ser-80 de S. aureus, actuando las mutaciones en gyrA como mutaciones adicionales causantes de mayor resistencia. En nuestra experiencia, la presencia de mutaciones solamente en gyrA origina grados moderados de resistencia, en torno al punto de corte para ciprofloxacino, mientras mayores resistencias implican siempre mutaciones adicionales en gyrA, de las que la más frecuente es la mutación en Ser-84, posición equivalente a la Ser-83 de E. coli.
No obstante, cada vez se da más importancia a la presencia de mecanismos de flujo activo capaces de expulsar al antimicrobiano de la célula bacteriana, impidiéndose de este modo alcanzar las concentraciones suficientes para dañar irreversiblemente su DNA. Desde hace algún tiempo se conocen distintos operones en P. aeruginosa con notable intervención en la expulsión de fármacos. En nuestra experiencia, estos mecanismos no tienen una intervención trascendente, desde el punto de vista de los grados de sensibilidad, en cepas con alta resistencia, pero sí en cepas con grados intermedios, en torno a 4-16 µg/ml para ciprofloxacino. En otros gramnegativos este mecanismo está menos estudiado y, aunque existente, no parece trascendente, al menos de forma habitual.
Sí se está mostrando, por el contrario, como un mecanismo de gran importancia en grampositivos. Se ha demostrado su intervención en la resistencia a fluoroquinolonas en Streptococcus pneumoniae, y se ha visto que el mecanismo mediado por la proteína norA puede tener también una notable intervención en numerosas ocasiones en la resistencia a fluoroquinolonas en Staphylococcus aureus, aunque hay pocos estudios realizados a este respecto en cepas clínicas. Estudios recientes muestran que, incluso en cepas silvestres para todos los genes implicados en la resistencia a fluoroquinolonas en S. aureus, mecanismos de bomba de este tipo pueden elevar sus CMI hasta cifras por encima del punto de corte para ciprofloxacino. Se trata de un tipo de mecanismo que afecta de forma muy distinta a diversas fluoroquinolonas, en función de su grado de hidrofobicidad o de su estructura molecular, y del que muy probablemente todavía hay cuestiones importantes por descubrir en relación con la resistencia a fluoroquinolonas, al igual que se está descubriendo actualmente su importancia en la resistencia a otros antimicrobianos, como por ejemplo los macrólidos.
Por último, hay que dejar constancia de algunos datos aparecidos recientemente respecto a dos circunstancias de interés en este campo: por una parte, la presencia de plásmidos que, si bien no condicionan propiamente resistencia, sí facilitan de alguna manera la aparición de mutaciones causantes de la misma; por otra parte, la reciente descripción, en una cepa multirresistente de Klebsiella pneumoniae, de un plásmido codificador de mecanismos de resistencia a numerosos antimicrobianos, incluidas fluoroquinolonas, por un mecanismo distinto de la presencia de mutaciones genómicas.
En definitiva, tras unos años en que nos parecía que se conocían suficientemente los mecanismos de resistencia a fluoroquinolonas, en los últimos tiempos ha surgido una gran cantidad de nuevos datos que están modificando de forma sustancial el concepto que se tenía de esta resistencia. El conocimiento profundo de estos mecanismos será el primer paso para el desarrollo de nuevas moléculas y para una valoración adecuada de la utilidad de las ya disponibles.
Actividad intracelular de las fluoroquinolonas
A. Pascual
Departamento de Microbiología, Hospital Universitario de Sevilla.
Durante muchos años se han estado desarrollado antimicrobianos cuya actividad iba dirigida a destruir bacterias extracelulares. Su farmacología y actividad intracelular se desconocían o se estudiaban tras muchos años de utilizarlos. Actualmente se empieza a valorar cada vez más la capacidad de un antimicrobiano de ser activo intracelularmente. Es evidente que la utilización de este tipo de antimicrobianos es esencial en la lucha contra bacterias patógenas intracelulares facultativas o estrictas.
Las fluoroquinolonas constituyen un grupo de antimicrobianos de amplio espectro al que cada vez se añaden nuevas moléculas con importantes ventajas microbiológicas y farmacológicas. En esta revisión pretendemos analizar la capacidad de las fluoroquinolonas para concentrarse tanto en células fagocíticas como no fagocíticas, los mecanismos que intervienen en esta penetración y la actividad intracelular de las mismas.
En nuestro departamento desarrollamos un método fluorométrico, basado en la detección de la fluorescencia natural del núcleo de muchas fluoroquinolonas, que permite de manera sencilla medir la capacidad de estos antimicrobianos para penetrar en el interior de las células. Preferimos hablar de antimicrobiano asociado a las células y no de antimicrobiano intracelular porque ninguno de los métodos existentes puede discernir entre el antimicrobiano que está realmente en el interior de la célula y el que se encuentra adherido a su membrana. Esto se puede resolver parcialmente estudiando la distribución subcelular del antimicrobiano, pero requiere una técnica complicada y de difícil interpretación. Utilizando concentraciones extracelulares alcanzables en el organismo humano, las fluoroquinolonas alcanzan en el interior de los polimorfonucleares (PMN) concentraciones 4 a 12 veces superiores a las extracelulares. La concentración intracelular de las fluoroquinolonas en los macrófagos humanos es similar a la observada en los PMN.
Tabla 1. Penetración intracelular de las fluoroquinolonas en los PMN humanos tras 20 minutos de incubación a 37 oC. Concentración extracelular: 2 mg/l. Datos expresados como cocientes entre la concentración intracelular y la extracelular (I/E).
| Fluoroquinolona | I/E |
| Norfloxacino | 5,7 ± 1,4 |
| Ciprofloxacino | 5,8 ± 1,3 |
| Ofloxacino | 6,2 ± 1,0 |
| Levofloxacino | 6,7 ± 1,4 |
| D-ofloxacino | 4,5 ± 1,1 |
| Fleroxacino | 4,7 ± 0,8 |
| Lomefloxacino | 5,9 ± 1,4 |
| Esparfloxacino | 7,1 ± 1,8 |
| Trovafloxacino | 11,2 ± 0,9 |
Las fluoroquinolonas penetran en las células fagocíticas muy rápidamente, alcanzando el equilibrio con las concentraciones extracelulares a los 10-20 minutos de incubación. Sin embargo, en ausencia de antimicrobiano extracelular las fluoroquinolonas salen rápidamente al exterior de las células. De hecho, en medio libre, el 95% del antimicrobiano intracelular se libera en menos de 5 minutos. Sólo aquellas fluoroquinolonas más lipofílicas, como esparfloxacino y trovafloxacino, permanecen más tiempo en el interior de la célula.
En general, la penetración intracelular de las fluoroquinolonas no es saturable, es decir, a mayor concentración extracelular del antimicrobiano mayor acumulación intracelular del mismo. Se ha observado que la presencia de otros antimicrobianos (betalactámicos, glucopéptidos, aminoglucósidos, rifampicina...), antifúngicos (amfotericina B, fluconazol...) o antineoplásicos (metotrexato, paclitaxel...) no afecta de manera significativa la penetración de las fluoroquinolonas en los PMN.
Los estudios de penetración se centran en células fagocíticas por la importancia que tienen las bacterias patógenas intracelulares estrictas. Sin embargo, es importante recordar que muchas bacterias pueden multiplicarse en células no fagocíticas, principalmente epiteliales, y en estos casos también es importante lograr altas concentraciones en su interior. La mayoría de las fluoroquinolonas alcanzan en el interior de las células epiteliales concentraciones superiores a las extracelulares, pero inferiores a las alcanzadas en las células fagocíticas. La mayor penetración de trovafloxacino y esparfloxacino en las células epiteliales puede deberse a su mayor hidrofobicidad, lo que les permitiría atravesar más fácilmente las membranas lipídicas.
En función de los datos obtenidos con las diferentes moléculas, perece que existe más de un mecanismo involucrado en su penetración en las células fagocíticas. Esparfloxacino y trovafloxacino utilizan un mecanismo pasivo de penetración. La penetración en los PMN de ofloxacino y sus isómeros, sin embargo, está mediada por un mecanismo que requiere energía.
Los datos ofrecidos de penetración intracelular de las fluoroquinolonas muestran que todas ellas tienen un alto grado de penetración o asociación a células eucarióticas de diferente estirpe. No obstante, un alto grado de penetración no quiere decir que el antimicrobiano se encuentre en el interior de las células. Se ha observado que antimicrobianos con escasísima capacidad de concentrarse intracelularmente, tales como los aminoglucósidos, pueden ejercer actividad intracelular, mientras que otros con excelente penetración (algunos macrólidos y lincosamidas) no ejercen ninguna actividad intracelular frente a determinados microorganismos.
La actividad intracelular de los antimicrobianos va a depender de muchos factores. Estos agentes pueden concentrarse en lugares diferentes a los fagolisosomas que contienen a la mayoría de las bacterias fagocitadas, o pueden ser inactivados por alguna de las enzimas o sustancias intralisosomales. Los estudios de fraccionamiento subcelular demuestran que las fluoroquinolonas se acumulan en el citosol o se unen de manera reversible a organelas o algún otro constituyente celular, de los que podrían eluirse rápidamente durante el proceso de homogenización y/o fraccionamiento celular.
En nuestro modelo intracelular frente a Staphylococcus aureus todas las fluoroquinolonas evaluadas ofrecieron una alta actividad intracelular, tanto en los PMN como en los macrófagos. Los mejores resultados se obtuvieron con aquellas fluoroquinolonas que tienen mejor actividad intrínseca frente a las bacterias grampositivas. Esta actividad es dependiente de la dosis y consecuencia de una alta concentración intracelular y de que su actividad no se afecta por el ambiente intracelular. Resultados similares han obtenido otros autores utilizando S. aureus y otras bacterias grampositivas. Para ciprofloxacino, su alta actividad intracelular podría explicar parcialmente sus buenos resultados clínicos en infecciones osteoarticulares crónicas, donde se ha demostrado que S. aureus puede sobrevivir en el interior de las células fagocíticas.
La mayoría de las fluoroquinolonas han mostrado también actividad intracelular frente a diversos bacilos gramnegativos como Pseudomonas aeruginosa y Escherichia coli. La actividad intracelular de las fluoroquinolonas en las células no fagocíticas también es elevada. Se ha demostrado que ciprofloxacino tiene una gran eficacia en la destrucción intracelular de Neisseria gonorrhoeae en cultivos celulares obtenidos de trompa de Falopio. De manera similar, ofloxacino, que es uno de los tratamiento de elección en las infecciones genitales por Chlamydia trachomatis, muestra gran actividad en células epiteliales. Esta actividad es incluso más elevada para alguna de las nuevas quinolonas, como trovafloxacino.
Diversas fluoroquinolonas han mostrado una gran actividad bacteriostática frente a Rickettsia spp. y Coxiella burnetii en fibroblastos humanos. Estudios in vitro con distintas líneas celulares han puesto de manifiesto que algunas de las nuevas fluoroquinolonas, como clinafloxacino, tienen un rápido efecto bactericida sobre Listeria monocytogenes.
Existen diferencias en la actividad intracelular de las fluoroquinolonas frente a las micobacterias. Esparfloxacino se ha mostrado más activo intracelularmente que ofloxacino y ciprofloxacino frente a Mycobacterium avium y levofloxacino presenta mayor actividad intracelular que ofloxacino frente a Mycobacterium tuberculosis. Las nuevas fluoroquinolonas esparfloxacino y trovafloxacino poseen una gran actividad intracelular frente a Legionella spp.
Aunque las fluoroquinolonas ofrecen buena actividad in vitro frente a Brucella spp., su uso como monoterapia en la brucelosis ha resultado poco eficaz. Las causas de estos fracasos terapéuticos se desconocen, pero podrían estar relacionadas con la localización intracelular del microorganismo.
En resumen, las fluoroquinolonas penetran y alcanzan concentraciones intracelulares muy elevadas tanto en células fagocíticas como no fagocíticas. Junto a la rifampicina constituyen prácticamente los únicos antimicrobianos cuyo alto grado de penetración se acompaña de una gran actividad intracelular frente a un amplio número de microorganismos. Esta característica confiere a las fluoroquinolonas un gran potencial de uso clínico en aquellas infecciones en que la supervivencia o multiplicación intracelular de los microorganismos constituyen un mecanismo patogénico importante.
BIBLIOGRAFÍA
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Aportaciones farmacológicas de las nuevas quinolonas
J.R. Azanza
Servicio de Farmacología Clínica, Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona.
En los próximos años se comercializarán en nuestro país nuevos fármacos pertenecientes a la gran familia de las quinolonas. Bajo el punto de vista de su actividad antibacteriana algunos pertenecen a la segunda generación (esparfloxacino y levofloxacino), mientras que los restantes inaugurarán la tercera generación (grepafloxacino, clinafloxacino, trovafloxacino y BAY 12-8039). La mayor aportación de estos fármacos es su actividad microbiológica, que justificará nuevas indicaciones, hasta la fecha vetadas para los restantes fármacos del grupo. A continuación se describen las principales características farmacológicas que en algunos casos deben considerarse como aportaciones importantes.
Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de las quinolonas.
| F (%) | tmáx (h) | Vd (l/kg) | Cl (l/h/m2) | t1/2 (h) | U (%) | M (%) | Heces (%) | F.P. (%) | |
| Ciprofloxacino | 50 | 1-2 | 2-3 | 4-8 | 4 | 60 | 30 | 10 | 30 |
| Ofloxacino | 95 | 1-2 | 1,2-1,4 | 3,5 | 6 | 90 | <5 | >5 | 25 |
| Esparfloxacino | 90 | 2-6 | 3,6 | 12 | 15-206 | 10 | 30 | 50 | 40 |
| Levofloxacino | 100 | 0,8-2,4 | 1,1-1,3 | 8,5 | 4-7 | 85 | <5 | >5 | 40 |
| Trovafloxacino | 95 | 0,7-3 | 1,4 | 6,2-7 | 10-12 | 6 | 50 | 40 | 70 |
| Clinafloxacino | >80 | <1 | - | 12 | 5 | 50 | - | - | - |
| Grepafloxacino | 90 | 2 | - | - | 11-12 | 13 | - | 31 | - |
| BAY 12-8039 | 80 | 2 | 2 | 11,2 | 13 | 20 | - | - | - |
En la Tabla 1 se muestran los principales parámetros farmacocinéticos de las nuevas quinolonas y los de los componentes más conocidos de esta familia de antibacterianos.
De los datos expuestos se puede deducir la magnífica biodisponibilidad de los nuevos fármacos que, al igual que en el caso del ofloxacino, permite asegurar una absorción prácticamente total. La ingestión de alimentos no la modifica. De forma similar a las antiguas quinolonas, la administración asociada por vía oral de antiácidos que contengan aluminio, calcio o magnesio, de sales ferrosas o de sucralfato reduce de forma significativa la biodisponibilidad de las modernas quinolonas, lo que exige separar la administración un mínimo de 2 horas y un máximo de 4 (esparfloxacino).
La distribución de estos fármacos es muy amplia, ya que el volumen de distribución de todos ellos supera ampliamente el contenido de agua corporal. Esta distribución está favorecida por la liposolubilidad de estos fármacos y su reducida fijación a las proteínas plasmáticas. Todas las quinolonas alcanzan en el líquido extracelular de cualquier tejido concentraciones que superan a las plasmáticas. Una excepción es la piel, en la que la concentración suele resultar inferior a la plasmática aunque se mantiene dentro del rango de actividad. Otra excepción es el LCR, en el cual las nuevas quinolonas no alcanzan concentraciones terapéuticas, salvo trovafloxacino, cuyas concentraciones pueden ser eficaces frente a la mayoría de los patógenos que producen infecciones meníngeas bacterianas. Las concentraciones en bilis son muy elevadas como reflejo de la excreción por este líquido biológico.
Todas las quinolonas presentan una distribución intracelular muy elevada, lo que permite asegurar su eficacia en el tratamiento de las infecciones en las que las bacterias se localizan en el espacio intracelular.
Las mayores diferencias se dan en la eliminación. Levofloxacino, lógicamente de forma semejante a ofloxacino, se elimina preferentemente por la orina en forma activa. Clinafloxacino se elimina al menos en un 50% por la orina y, aunque no se han descrito por el momento las restantes vías de eliminación, la descripción de su interacción con teofilina permite deducir que el metabolismo por vía CYP450 está implicado en la eliminación de este fármaco. Los restantes fármacos se eliminan preferentemente por metabolismo hepático y excreción intestinal, alcanzado en heces concentraciones elevadas. Aunque la orina es la vía menos importante, las concentraciones urinarias son claramente terapéuticas.
La semivida de eliminación es muy prolongada para trovafloxacino, grepafloxacino, esparfloxacino y BAY 12-8039, circunstancia que permite la administración en dosis única diaria. Clinafloxacino y levofloxacino tienen una semivida de eliminación inferior a la de los comentados con anterioridad, y a pesar de ello resulta más elevada que la de la mayoría de los fármacos antiguos de esta familia.
Las características de eliminación permiten deducir que no existe necesidad de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal en el caso de trovafloxacino y grepafloxacino. En contraposición, clinafloxacino, levofloxacino y esparfloxacino precisan ajuste de la posología al menos cuando la depuración de creatinina es inferior a 40 ml/min. En el caso de BAY 12-8039 no existe por el momento información sobre este punto.
Algunas de las antiguas quinolonas (enoxacino, pefloxacino y ciprofloxacino) han sido implicadas en interacciones con otros fármacos, especialmente con teofilina. Tal y como se ha comentado, clinafloxacino parece presentar un riesgo similar, al igual que grepafloxacino. Trovafloxacino, levofloxacino y esparfloxacino no tienen este potencial, aunque este último fármaco se ha relacionado con una prolongación del segmento QT. Por ello se recomienda evitar su asociación con otros fármacos que produzcan un efecto similar: terfenadina, astemizol y antiarrítmicos de los grupos Ia y III.
Las reacciones adversas producidas por las modernas quinolonas no difieren en frecuencia o tipo del perfil típico de estos fármacos. La diferencia más notable aparece en esparfloxacino, fármaco que tiene un elevado potencial de producir reacciones de fotosensibilidad que ha implicado la restricción de sus indicaciones al tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad producida por Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina.
Fluoroquinolonas en el tratamiento de las enfermedades de transmisión sexual
E.J. Perea
Dpto. de Microbiología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla.
Desde los primeros momentos tras su descubrimiento, las fluoroquinolonas se consideraron potencialmente como fármacos de elección en el tratamiento de las ETS. Ello se fundamenta en una serie de características que permiten predecir su eficacia clínica en estas infecciones, como son amplio espectro antibacteriano que comprende a la mayoría de los patógenos genitales, excelente penetración intracelular, buena biodisponibilidad y larga vida media, lo que permite una fácil posología que se traduce en un buen cumplimiento del tratamiento.
Las primeras fluoroquinolonas sólo se mostraron eficaces en el tratamiento de la gonococia. Las quinolonas de segunda generación ciprofloxacino y especialmente ofloxacino y esparfloxacino muestran un mayor espectro de actividad. Recientemente las fluoroquinolonas de tercera generación han ampliado sus indicaciones entre las ETS, siendo activas además en infecciones producidas por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Mycoplasma hominis y diversos síndromes de etiología mixta.
Numerosos ensayos clínicos han demostrado que las quinolonas son muy eficaces en el tratamiento de la gonococia no complicada. Entre las que se recomiendan en dosis única están norfloxacino (800 mg), ofloxacino (400 mg), ciprofloxacino (250 mg), pefloxacino (400 mg) y esparfloxacino (200 mg). Se han descrito cepas de Neisseria gonorrhoeae resistentes a las fluoroquinolonas, especialmente en los países del sudeste asiático, donde son muy prevalentes.
Las fluoroquinolonas son también muy eficaces en el tratamiento del chancro blando (chancroide). Dosis únicas por vía oral de ciprofloxacino (500 mg), norfloxacino (800 mg) y ofloxacino (400 mg) son recomendables para su tratamiento.
Para el tratamiento de las infecciones genitales por C. trachomatis sólo ofloxacino ha mostrado una eficacia similar a la doxiciclina. Recientemente esparfloxacino también ha demostrado una buena eficacia, pero su fototoxicidad limita su empleo.
Muchas de las nuevas fluoroquinolonas han mostrado una buena actividad in vitro sobre los patógenos genitales, pero los ensayos clínicos realizados con ellas son aún escasos. Como consecuencia hay pocas novedades en el tratamiento de las ETS con quinolonas, ya que su uso se está orientando a otros síndromes clínicos.
Trovafloxacino (CP-99.219) es una nueva fluoroquinolona con excelente actividad sobre N. gonorrhoeae, y sobre las cepas con sensibilidad disminuida a ciprofloxacino es 3 a 4 veces más activa que otras fluoroquinolonas. Los estudios preliminares realizados han demostrado que trovafloxacino es eficaz en la gonococia no complicada en dosis única de sólo 50 mg.
Igualmente, trovafloxacino tiene una elevada actividad in vitro sobre C. trachomatis. A dosis de sólo 200 mg/día durante 5 días se ha mostrado clínicamente eficaz y bien tolerada en infecciones por C. trachomatis en hombres y mujeres. Actualmente se evalúan dosis únicas diarias de 100 y 50 mg.
En el tratamiento de la enfermedad pélvica inflamatoria han mostrado una buena eficacia clínica ciprofloxacino y ofloxacino, a pesar de que su espectro antibacteriano in vitro no cubre todas las especies bacterianas potencialmente implicadas en este síndrome.
Las nuevas guías de tratamiento del CDC para la enfermedad pélvica inflamatoria, que se van a dar a conocer, recomiendan como tratamiento para pacientes ambulatorios ofloxacino asociado a clindamicina o a metronidazol.
El uso de fluoroquinolonas en el tratamiento de las ETS presenta algunas limitaciones, como su falta de actividad sobre Treponema pallidum, su falta de eficacia a dosis única en algunos síndromes y la contraindicación de su uso en embarazadas y adolescentes. A pesar de ello, actualmente es el grupo de antimicrobianos con mayor uso potencial en las infecciones genitales.
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Potential of new quinolones insurgical infections
J.C. Pechère
University of Geneva, Switzerland.
The first quinolones antibiotics were only suitable for treating urinary and some gastrointestinal infections because their activity was restricted to Gram-negative organisms, most notably the Enterobacteriaceae. The last 15 years have seen the expansion of the spectra of activity of quinolones. Currently available fluoroquinolones possess some activity against Gram-positive cocci, while still displaying good activity against Gram-negative organisms. However, these agents are still not noted for their activity against anaerobes and thus, their use in surgical mixed infections requires a combination with an agent covering the anaerobes.
The development of new fluoroquinolones, such as trovafloxacin, which possess enhanced activity against Gram-positive cocci, and anaerobes including Bacteroides spp. and clostridia, has opened the possibility to use them as single-agent therapy in surgical infections where both Gram-negatives and anaerobes are potentially involved. In addition, improvement of the pharmacokinetic features, with enhanced tissue penetration and extended tissue half-life, provides the added advantage of once-daily dosing. Finally, in the case of trovafloxacin, both intravenous and oral routes are available, allowing easy step down therapy.
Expansion of spectrum and improved pharmacokinetics have made it possible for a quinolone to be used for the treatment of intra-abdominal and pelvic infections, and in surgical prophylaxis. In order to verify this potential, two double-blind studies were performed. In both, trovafloxacin was administered intravenously (300 mg once daily), followed by oral route (200 mg once daily) when clinically indicated, for a maximum of 14 days. The comparator agent in the intra-abdominal infection study was intravenous imipenem/cilastasin followed by oral amoxicillin-clavulanic acid. In the acute pelvic infection study, women in the comparator groups received intravenous cefoxitin followed by oral amoxicillin-clavulanic acid. In the two studies, clinical success rates at the end of treatment and at the end of study were similar in the trovafloxacin vs. the comparator groups.
It has been concluded that a drug such as trovafloxacin represents a credible option for a single-agent therapy of intra-abdominal and intra-pelvic infections.
Tratamiento con fluoroquinolonas de las infecciones osteoarticulares
M. Gomis Gavilán
Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital del Aire, Departamento de Medicina, Universidad Complutense, Madrid.
Las fluoroquinolonas han representado un extraordinario avance en el tratamiento de las infecciones osteoarticulares. Hasta su aparición, este tratamiento se fundamentaba en antibióticos pertenecientes a las penicilinas isoxazólicas, cefalosporinas, otros betalactámicos, glucopéptidos (en alergias o ante determinadas sensibilidades y resistencias) y en menor medida clindamicina, trimetoprima-sulfametoxazol, rifampicina, ácido fusídico, metronidazol e incluso macrólidos. Los aminoglucósidos se han empleado asociados a betalactámicos, pero no han demostrado, ni de forma experimental ni en la clínica humana, que aportaran beneficios importantes. Cuando dispusimos de las más modernas fluoroquinolonas (pefloxacino, ofloxacino o ciprofloxacino) rápidamente las incorporamos al tratamiento. Estábamos ante unos antimicrobianos fáciles de dosificar, con la posibilidad de administrarlos de forma parenteral u oral, con alta difusión al foco de infección, poseedores de un amplio espectro que incluía cocos grampositivos o bacilos gramnegativos, aerobios o facultativos, con un aval de ensayos clínicos que demostraban su eficacia elevada y escasos efectos adversos y, por último, que reducían los gastos al permitir realizar o continuar el tratamiento en el medio extrahospitalario. El interés inicial no se vio empañado tras las primeras aplicaciones y las publicaciones surgieron con prontitud y en gran número. Algunos de las más viejos trabajos nos hacen recordar hoy con nostalgia aquellos resultados del 100% de curaciones en pacientes con osteomielitis por Pseudomonas aeruginosa.
Paulatinamente el camino de la investigación se fue sedimentando sobre varios pilares: 1) el mejor conocimiento de la actividad y del mecanismo de acción antimicrobianos y, sobre todo, de la evolución de las sensibilidades en los años sucesivos, que limitó su efecto tanto en Staphylococcus aureus como en P. aeruginosa; 2) el estudio de la difusión al tejido óseo: sano o infectado, cortical o medular; 3) la valoración en modelos experimentales, que siempre será un fiel apoyo para el empleo clínico; 4) la gran cantidad de enfermos tratados, muchos recogidos en publicaciones de mayor o menor calidad fundadas en estudios abiertos o comparativos y a veces con escaso número de pacientes para una valoración definitiva, pero en todo momento de sabrosa enseñanza. Hay que añadir la detección de efectos adversos, siempre más de los que la confianza en estos productos nos haría prever, aunque en general de escasa significación.
Conocimos también la posibilidad de asociarlos con otros fármacos, entre los que destacaron la rifampicina (infecciones de prótesis osteoarticulares) o la clindamicina (infecciones en el pie del diabético). Y a la vez que se profundizó en la patogenia de las osteomielitis y en la adherencia de los microorganismos a los materiales de implante o a hematomas, fibras o tejidos desvitalizados, pudimos entender mejor la necesidad de prolongar los tratamientos, al menos hasta 3 meses en osteomielitis crónicas y de 6 a 9 meses en infecciones periprotésicas. Las quinolonas, por su forma de administración oral y por su buena disponibilidad, nos permitían cumplir estas pautas.
Hoy avanzamos en una nueva generación capaz de mejorar el espectro en grampositivos o anaerobios, incluso con una única dosis diaria. Ejemplos de esta avanzadilla de fármacos son esparfloxacino, grepafloxacino, pazufloxacino o el gatifloxacino y, muy especialmente, trovafloxacino, clinafloxacino y moxifloxacino. Mucho queda todavía por profundizar en su investigación, pero lo cierto es que gracias a ellos se curan muchos enfermos con osteomielitis, o al menos permanecen asintomáticos durante largos periodos de seguimiento, se salvan innumerables prótesis infectadas y no aflojadas, mejoran los pacientes diabéticos con lesiones en sus pies y se resuelven otitis externas malignas con grave afectación de la estructura osteocartilaginosa vecina.
¿Queda algo más que conocer sobre las posibles asociaciones? En los últimos años hemos visto la sorprendente eficacia de la eritromicina y otros macrólidos de 14 y 15 átomos en el tratamiento de las panbronquiolitis por P. aeruginosa. En la patogenia de esta enfermedad desempeña un papel importantísimo la capacidad de adherencia de este microorganismo y la producción de anticuerpos frente al alginato, elemento clave del biofilm. Los macrólidos, con los azúcares micaminosa o desosaminosa, inhiben la deshidrogenasa guanosín-difosfo-manosa (GMD) y la síntesis del alginato, favoreciendo la penetración de otros antibióticos como las quinolonas hasta la diana P. aeruginosa. En las panbronquiolitis por este microorganismo, sensible a ciprofloxacino, llama la atención que la quinolona no cura más allá del 30% de los enfermos y la eritromicina, que no es activa in vitro, lo hace en el 90%. ¿Será necesario combinar en el futuro macrólidos y quinolonas en las osteomielitis para lograr un mayor éxito?
La clindamicina también ha demostrado una notable capacidad antiadherente contra S. aureus. La conjunción de fluoroquinolonas con lincosaminas parece útil en pacientes con infecciones óseas mixtas, producidas por aerobios y anaerobios, grampositivos y gramnegativos, ¿pero no estaremos también modificando las condiciones del territorio infectado y con ello potenciando la efectividad?
El camino está trazado, sólo falta continuar la marcha.
Repercusiones clínicas de la resistenciaa las fluoroquinolonas
M. Gobernado
Servicio de Microbiología, Hospital La Fe, Valencia.
Las fluoroquinolonas, a pesar de su amplio espectro, han tenido limitaciones en su aplicación clínica. La resistencia intrínseca de mayor o menor grado de Bulkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumanii, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Staphylococcus epidermidis y Streptococcus pneumoniae, junto con la mejor actividad de otros antibióticos sobre bacterias también sensibles a las quinolonas, ha limitado su uso en infecciones respiratorias, intestinales y las hospitalarias por patógenos oportunistas. En sentido estricto, la buena indicación de las fluoroquinolonas son las infecciones urinarias complicadas, gastroenteritis grave, portadores crónicos de Salmonella typhi, osteomielitis por gramnegativos, prostatitis agudas y crónicas, otitis externa maligna e infección respiratoria de los enfermos con mucoviscidosis. No obstante, se han utilizado ampliamente en la mayoría de las infecciones, tanto humanas como de animales, y tarde o temprano los microorganismos tienden a defenderse, siendo las mutaciones, y su acumulación, la base por la que se hacen resistentes. Se han descrito resistencias en Escherichia coli, Salmonella spp., Citrobacter spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, A. baumanii, Haemophilus influenzae, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Neisseria gonorrhoeae, Staphylococcus aureus, S. pneumoniae, Enterococcus spp., Mycobacterium spp., Coxiella burnettii y otras bacterias. Los principales mecanismos de resistencia son cinco: alteración de la gyrA, alteración de la gyrB, alteración de la topoisomerasa IV, dificultad de paso del antibiótico a través de la pared bacteriana o exceso de salida por alteración de los mecanismos de flujo externo, todo ello por mutaciones de los distintos genes que codifican la estructura o función correspondiente, que reciben el nombre de la estructura modificada o de los selectores con que se han detectado (gyrA, gyrB, parC y parE para las topoisomerasas; norC, nalB, nalD, nfxB, nfxC, marA, marB y sox para las alteraciones de las proteínas de membrana externa como ompF y ompC; y mexA, mexB, mexC, mexD, oprK, oprM y norA para las alteraciones en el flujo externo). La mayoría de las resistencias en E. coli, Salmonella, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, C. jejuni y N. gonorrhoeae se deben a alteraciones de la gyrA, siendo secundarios los otros mecanismos, aunque pueden coexistir más de uno y ser múltiples. En el caso de S. aureus y S. pneumoniae son más importantes las alteraciones en la topoisomerasa IV, y para P. aeruginosa, S. aureus y C. jejuni también el aumento del flujo externo. A la aparición de resistencias clínicas a las fluoroquinolonas ha contribuido mucho su uso general masivo, así como los tratamientos largos en infecciones complicadas y recidivantes, en las bacteriemias e infecciones crónicas, junto con la transmisión de cepas resistentes desde animales. El uso de fluoroquinolonas con fines profilácticos, de tratamiento o de engorde en los animales ha determinado la aparición de cepas resistentes que pueden transmitirse al hombre, habiéndose demostrado el hecho en E. coli, Salmonella y Campylobacter. La resistencia de C. jejuni en cepas aisladas de animales llega en algunas áreas españolas al 80%, la de E. coli de aves es del 30% en nuestro medio, y de un 20% las de Salmonella en algunas zonas de Europa. En las infecciones urinarias se ha visto en la mayoría de las áreas geográficas españolas un aumento paulatino de resistencia de E. coli, desde un 7% en 1990 hasta un 20% en 1997, tanto en las cepas de enfermos con infección adquirida en la comunidad como en hospitalizados. Esta resistencia también se ha detectado en las cepas aisladas por hemocultivo en enfermos con bacteriemia, sobre todo neutropénicos que han recibido quinolonas como profilaxis. La tasa de resistencia de E. coli está relacionada con la edad, siendo muy baja en la infancia y hasta de más del 50% en los mayores de 65 años que sufren infecciones urinarias de repetición. Este hecho plantea la necesidad de meditar la actitud terapéutica a tomar ante infecciones urinarias, o que tengan su origen en este sistema, cuando sean graves y la decisión sea empírica. Ante la aparición de cepas de distintos géneros con resistencia adquirida a las fluoroquinolonas se precisa una vigilancia epidemiológica, la determinación de la sensibilidad en el laboratorio cuando se trate de infecciones que requieran tratamientos largos, sean graves, haya habido fracaso terapéutico o terapia previa con quinolonas, y meditar su elección en los tratamientos empíricos. No obstante, muchas de las limitaciones de las fluoroquinolonas, sobre todo las determinadas por la resistencia intrínseca de algunos microorganismos, es probable que desaparezcan en un futuro inmediato con los nuevos derivados de esta familia, como grepafloxacino, trovafloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, gatifloxacino y otros, con actividad muy mejorada.
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